Wat is Tirzepatide? Werking, onderzoek en bijwerkingen

Wat is tirzepatide? Tirzepatide is een synthetisch peptide dat twee incretinereceptoren tegelijk activeert, die van GIP en die van GLP-1. Daarmee was het de eerste goedgekeurde duale agonist in deze klasse en vormt het in onderzoek de brug tussen selectieve GLP-1-agonisten zoals semaglutide en triple agonisten zoals retatrutide. Dit artikel behandelt de structuur, het werkingsmechanisme, de klinische onderzoeksprogramma’s en het gerapporteerde veiligheidsprofiel. Ook de hantering van het gevriesdroogde poeder in het laboratorium komt aan bod.

Labgetest Tirzepatide nodig voor je onderzoek? Tirzepatide kopen doe je bij BRO Peptides, 10 mg per vial met een CoA per batch.

De wetenschappelijke definitie van tirzepatide

Tirzepatide is een lineair peptide van 39 aminozuren, ontwikkeld door Eli Lilly onder de codenaam LY3298176. De aminozuurvolgorde is gebaseerd op die van het darmhormoon GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide), aangevuld met elementen die binding aan de GLP-1-receptor mogelijk maken. Het CAS-nummer is 2023788-19-2.

Het peptide bevat twee niet-natuurlijke Aib-residuen, die bijdragen aan de bescherming tegen afbraak door het enzym DPP-4. Aan een lysine is via een linker een C20-vetzuurketen gekoppeld die aan albumine bindt. Deze albuminebinding verlengt de verblijftijd in de circulatie aanzienlijk.

Als geneesmiddel is tirzepatide geregistreerd als Mounjaro en in de Verenigde Staten daarnaast als Zepbound. De research-variant, verkrijgbaar als Tirzepatide voor onderzoek, is een gevriesdroogd poeder dat uitsluitend bedoeld is voor laboratoriumonderzoek. Het is geen geneesmiddel.

Hoe tirzepatide op twee receptoren werkt

Tirzepatide activeert zowel de GIP-receptor als de GLP-1-receptor. Beide zijn G-eiwitgekoppelde receptoren die op bètacellen in de alvleesklier voorkomen en bij activatie de vorming van cyclisch AMP stimuleren. Hierdoor neemt in studies de glucose-afhankelijke insulinesecretie toe.

De GLP-1-component remt daarnaast de glucagonafgifte, vertraagt de maaglediging en beïnvloedt eetlustregulerende gebieden in de hersenen. De rol van de GIP-component is complexer. GIP-receptoren komen ook voor in vetweefsel en in het centrale zenuwstelsel, en de precieze bijdrage van GIP-receptoractivatie aan de effecten van tirzepatide is nog onderwerp van onderzoek.

Opvallend is dat in preklinische modellen zowel activatie als blokkade van de GIP-receptor gunstige metabole effecten liet zien. Die schijnbare tegenstrijdigheid maakt tirzepatide een interessant hulpmiddel om de functie van GIP-signalering beter te begrijpen.

Onderzoeksgebieden en klinische relevantie

Het klinische onderzoek naar tirzepatide is ondergebracht in twee grote programma’s. Het SURPASS-programma richtte zich op diabetes type 2, het SURMOUNT-programma op overgewicht en obesitas. In de SURMOUNT-1-studie werd bij volwassenen met obesitas een duidelijk grotere gewichtsdaling gezien dan met placebo.

Daarnaast is tirzepatide onderzocht bij aandoeningen die met obesitas samenhangen, zoals obstructieve slaapapneu en hartfalen met behouden ejectiefractie. Ook naar leververvetting en de daarmee samenhangende leverontsteking is onderzoek gedaan.

In fundamenteel onderzoek wordt tirzepatide gebruikt om te bestuderen hoe gelijktijdige GIP- en GLP-1-activatie de insulinerespons, het glucosemetabolisme en de energiehuishouding beïnvloedt. In vergelijkende opzetten dient het als tussenstap tussen enkele GLP-1-agonisten en triple agonisten.

Tirzepatide vergeleken met semaglutide

Semaglutide is een selectieve GLP-1-receptoragonist en daarmee de logische vergelijkingsstof voor tirzepatide. Het verschil zit in de GIP-component, die bij semaglutide ontbreekt. Structureel is semaglutide afgeleid van GLP-1, terwijl tirzepatide is opgebouwd rond de sequentie van GIP.

In de SURPASS-2-studie werden beide stoffen rechtstreeks met elkaar vergeleken bij patiënten met diabetes type 2. Tirzepatide liet in die opzet een grotere daling van HbA1c en lichaamsgewicht zien dan semaglutide. Het bijwerkingenprofiel was vergelijkbaar, met vooral gastro-intestinale klachten.

Naast semaglutide wordt tirzepatide in onderzoek vergeleken met retatrutide, dat naast GIP en GLP-1 ook de glucagonreceptor activeert. Zo ontstaat een reeks van enkele, duale en triple agonisten waarmee de bijdrage van elke receptor afzonderlijk kan worden bestudeerd.

Farmacokinetiek en toediening in onderzoek

Door de albuminebinding heeft tirzepatide bij mensen een halfwaardetijd van ongeveer vijf dagen. Het peptide wordt afgebroken via proteolytische splitsing van de peptideketen, bèta-oxidatie van de vetzuurketen en amidehydrolyse.

In de grote klinische studies werd tirzepatide subcutaan toegediend. Een goedgekeurde tabletvorm van tirzepatide bestaat niet. Orale middelen die in dezelfde context worden genoemd, zoals orforglipron, zijn andere moleculen en geen peptide.

Voor laboratoriumonderzoek is relevant dat tirzepatide als peptide gevoelig is voor proteasen, temperatuurschommelingen en mechanische stress. De stabiliteit in oplossing hangt af van de opslagtemperatuur, blootstelling aan licht en het aantal keren dat een flacon wordt aangeprikt.

Bijwerkingen en veiligheidsprofiel in onderzoek

In de SURPASS- en SURMOUNT-studies waren gastro-intestinale klachten de meest gemelde bijwerkingen, zoals misselijkheid, diarree, braken en obstipatie. Deze klachten waren meestal licht tot matig van aard en kwamen vooral voor in de beginperiode.

De productinformatie noemt verder aandachtspunten zoals pancreatitis en galblaasaandoeningen. Net als bij andere langwerkende GLP-1-receptoragonisten werden in knaagdierstudies C-celtumoren van de schildklier gezien, waarvan de betekenis voor mensen onbekend is.

Deze gegevens hebben betrekking op het geregistreerde geneesmiddel in gecontroleerde klinische studies. Ze zijn niet van toepassing op de research-variant, die uitsluitend bedoeld is voor laboratoriumonderzoek.

Reconstitutie, hantering en opslag

Tirzepatide voor onderzoek wordt geleverd als gevriesdroogd poeder. Voor experimenten wordt het onder steriele omstandigheden opgelost in bacteriostatisch water. Het oplosmiddel wordt langs de wand van de flacon ingebracht, waarna de flacon zacht wordt gezwenkt in plaats van geschud. De concentratie na het oplossen is uit te rekenen met de peptide calculator.

Het volume onderzoekswater wordt bij voorkeur afgestemd op de meetopzet, zodat de flacon niet onnodig vaak wordt aangeprikt. Elke keer aanprikken vergroot de kans op contaminatie en op verlies van stabiliteit.

Het poeder wordt koel, droog en donker bewaard. Een gereconstitueerde oplossing wordt gekoeld en beschermd tegen licht bewaard en wordt bij voorkeur niet herhaaldelijk ingevroren en ontdooid.

Veelgestelde vragen over Tirzepatide